Los mexicas del altiplano con el ejército de la Triple Alianza formado por México-Tenochtitlán, Tlacopan y Texcoco, sojuzgaron a los couixcas de Zacualpan y otros señoríos vecinos fundaron México Zacualpan y la antigua confederación de señoríos pasaron a ser federación encabezados por Zacualpan.
Entran soldados españoles y tlaxcaltecas a la zona tlahuica con Andrés de Tapia y 100 españoles a caballo, inmediatamente después entró a esta región otra expedición de españoles capitaneados por Gonzalo de Sandoval con 100 personas a pie, 18 a caballo y una multitud de indios aliados.
Estos señoríos se le concedieron a Juan Saucedo como encomienda.
Empezaron a entrar los franciscanos y cristianos a la región.
A finales de este año se fundó el Real de Minas de Zacualpan.
Se tiene la primera audiencia que es presidida por Nuñez de Guzmán y es sustituida posteriormente por la Segunda Audiencia integrada por funcionarios como Sebastián Rodríguez de Fuen Leal, Vasco de Quiroga y otros. Empezaron a llegar los esclavos negros para trabajar minas, hasta la fecha trabajadas por los indios esclavos y los indios de encomienda en 1536, llegan a Zacualpan maestros alemanes en las arte metalúrgicas.
Nace en la hacienda metalúrgica de Acevedotla, jurisdicción de Tetzicapán, municipio de Zacualpan, el que sería un fenómeno enciclopédico don Joaquín Velázquez Cárdenas y de León.
Hubo prohibición real de esclavitud de indios y se les liberó, pero se incrementó el trabajo de los indios por medio de tanda o repartimiento.
Se introduce la amalgamación a Zacualpan y empieza un terrible etnocidio.
Se le segregaron a la jurisdicción del Real de Zacualpan, los antiguos señoríos de Pilcaya, Nochtepec y Tetipac, para agregarlos a la jurisdicción de Taxco.
Don José de la Borda trabaja minas en la región de Zacualpan. En esta época, la minería, se desbordó con la introducción de la técnica alemana de hacer tiros y tumbes de mineral por medio de pólvera en barrenos dentro de las minas.
Pedro Ascencio de Alquisiras fijó su cuartel en el Real de Zacualpan, este fue el primer ayuntamiento insurgente que tuvo el pueblo.
Estalla la Revolución de Ayutla y empieza la invasión de los liberales al municipio de Zaculpan, la guerra de Tres Años empieza en 1857 y termina en 1861; en 1858 Zacualpan fue ocupado por los reaccionarios.
Fue incendiada la iglesia de Zacualpan, por los liberales invasores.
Zacualpan se declara a favor del imperio y del ejército de intervención, a principios de agosto de este año, Zacualpan se convirtió en la cabecera de un distrito político, sus pueblos eran Coatepec de Harinas e Ixtapan de la Sal.
Zacualpan, pasa a ser parte del distrito de Tenancingo.